Настоящее его имя Гавриэль Коста. Он родился в Опорто (Португалия) в семье марранов, некогда принявших католицизм, поскольку им, как евреям, грозило изгнание из страны. Его отец был священником. Когда мальчику исполнилось 10 лет, отец поместил его в колледж иезуитов, который был оплотом католической церкви. По окончании колледжа его определили, по настоянию отца, в Коимбрский университет  на факультет канонического права. Университет этот давал знания в сфере христианской теологии.  Уже в студенческие годы Уриэль пришел к заключению, что учение церкви находится в полном противоречии с практической деятельностью людей. Окончив университет, он стал казначеем в орденской церкви, служба в которой окончательно определила его антицерковные позиции. По требованию отступника его семья решает возвратиться к вере отцов. Поскольку в Португалии, свирепствовала инквизиция, они тайно покинули страну.  В 1617 году семья прибыла в Амстердам (Голландия), где существовала относительная свобода вероисповедания. Поселились в еврейском квартале и вступили в новую религиозную общину. В Амстердаме вся семья открыто объявила себя евреями и Акоста сменил первоначальное имя Гавриэль на Уриэль. Но и здесь мятежный дух заставил Акосту подвергнуть теперь уже иудаизм детальному рассмотрению. В автобиографии он пишет: «…я узнал, что обычаи и установления иудеев нисколько не соответствуют предписаниям Моисея…» Все существующие религии Акоста рассматривал как изобретённые самими людьми. Не отрицая существования Бога, он, тем не менее, отказался от всякой обрядности и стал усматривать высший смысл в законах человеческой природы. Почему Талмуд свят? - возмущался Уриэль. - Толкование Моисеева закона - людское измышление. Авторы Талмуда нарушили заповедь господню, ибо в Торе сказано: «Не прибавляйте к тому, что я заповедаю вам». Отвергая богооткровенность Талмуда, Уриэль наносил удар по основному содержанию иудейского вероучения. В 1624 году он выпустил книгу «Исследование традиции фарисеев в сравнении с Писаным Законом». За эту книгу раввин сефардской общины Амстердама подверг Акосту херему (отлучению), а светские власти — аресту и штрафу. Книга была сожжена. В 1633 году, не выдержав одиночества, Акоста стал искать примирения с еврейской общиной. Отлучение было снято. Однако, кажущееся раскаяние было вынужденным ходом. Измученный одиночеством, раздавленный нуждой, Акоста просто решил пойти на соглашение со своими врагами. «Я, - пишет в автобиографии Акоста, - взошел на деревянный помост синагоги и …прочел составленную ими записку, в которой содержалось признание, будто я достоин… смерти за мои проступки…, во искупление которых я соглашался исполнять все, что будет мне предложено»… Привратник велел Уриэлю обнажить до пояса тело и разуться. Его повязали платком, привязали руки к колонне веревкой. Затем кантор бичом нанес ему 39 ударов по бокам. Во время бичевания пели псалом. Затем, одевшись, Акоста лёг у порога синагоги и все выходящие переступали через него. Церемония снятия анафемы ошеломила Акосту, привела его в состояние безмерного отчаяния. Уриэль выстрелом из мушкета убил себя. Было ему всего 55 лет. 
Акоста обычно рассматривается как первый еврейский вольнодумец. Образ Акосты приобрел широкую известность благодаря его  использованию в искусстве Он привлекал своим необычной и мятежной натурой известных художников и великих актеров 19-го и 20-го столетий. В 1847 году немецкий писатель К. Ф. Гуцков написал драматическое произведение об этом недюженном человеке и мыслителе. В 20-х годах в ГОСЕТе в Москве прошла премьера драмы К. Гуцкова «Уриэль Акоста». Это был первый спектакль Еврейского Камерного театра в новом здании на Малой Бронной. Оформление  спектакля проводил художник Натан  Альтман. Роль Уриэля Акосты, в посвященной ему пьесе, исполняли в разные периоды времени такие мастера сцены, как Д.П.Ленский, К.С.Станиславский, С.М.Михоэлс и А.А.Остужев. По мотивам трагедии Гуцкова первая в России женщина-композитор Валентина Семёновна Серова – Бергман (мать художника Валентина Серова) написала одноимённую оперу, которая считается одним из лучших её произведений (первая постановка состоялась в 1885 году).