Родился в Нью-Йорке в семье кадрового офицера, но большую часть детства и юности провёл в форте Шеридан, штат Иллинойс, где служил его отец. Мать Марка Ребекка Эзикиэльс происходила из семьи румынских евреев. Во время учёбы в Вест-Пойнте Марк 17-ти лет от роду, крестился по епископальному обряду. Это легко объяснить, учитывая специфику и атмосферу этого учебного заведения*. Он окончил военную академию в 1917 году в звании второго лейтенанта. Был отправлен в Европу в действующую армию США, участвовал в боях, был серьёзно ранен и награждён. Быстро вырос в званиях до первого лейтенанта, а затем  до капитана. 
Вернувшись в США в 1919 году, Кларк за короткое время сменил несколько должностей и аттестовался командирами как «исключительно способный офицер». Со временем Кларк был повышен ещё на два звания, став бригадным генералом, Он получил назначение на должность помощника начальника Генерального штаба армии США по оперативной части. Через месяц после вступления США во Вторую мировую войну Марк Кларк был назначен заместителем начальника штаба сухопутных войск армии США, а меньше чем через полгода стал начальником штаба. В апреле 1942 года он был произведён в генерал-майоры. Позднее Кларк принял командование Вторым корпусом, а в октябре — заместителем главнокомандующего силами союзников в Северной Африке. Вместе с Эйзенхауэром он разрабатывал план операции «Факел» — вторжения в Северную Африку, назначенного на 8 ноября 1942 года.
Накануне начала африканской операции, Кларк был доставлен на подводной лодке в расположение частей вишистской армии* в Северной Африке для ведения секретных переговоров французскими офицерами. Вскоре после высадки ему удалось арестовать и склонить на сторону союзников адмирала Жана-Франсуа Дарлана, высшего офицера французских войск в Африке. В ноябре Кларк получил звание генерал-лейтенанта и в этом звании командовал действиями сухопутных войск США в Африке под общим руководством Эйзенхауэра. В 1943 году Марк Кларк был назначен командующим  Пятой армией, первой из американских армий, которые должны были принять участие в боях в континентальной Европе. Третьего сентября 1943 года Италия вышла из войны, но Германия не смирилась с потерей союзника и оккупировала значительную территории страны. Немцы создали хорошо укреплённые линии обороны: Линия Густава, Линия Гитлера, Линия Цезаря. Пятая армия под командованием Кларка провела высадку с моря на побережье Салерно 9 сентября 1943 года. 1 октября был взят Неаполь, после чего боевые действия в Италии приобрели затяжной и ожесточённый характер. Частые появления Кларка на передовой в ходе боёв снискали ему уважение солдат. В зимние месяцы и в начале весны был предпринят ряд штурмов немецких  позиций, а также бомбёжки монастыря Монте-Кассино и города Кассино, полностью разрушенных американской авиацией, что вызвало волну критики в адрес Кларка. 12 мая в результате операции «Диадема» Линия Густава, наконец была прорвана на западе Италии, и  войска США пошли вперёд. В последнюю декаду мая пала и следующая линия обороны немцев, Линия Гитлера, По плану Александера, части Пятой армии должны были замкнуть окружение отступавшей Десятой немецкой 

армии. Однако Кларк в этот момент принял решение, шедшее вразрез с приказом — идти прямо на Рим. Военные историки резко критиковали Кларка за его неповиновение инструкциям. Вместо того, чтобы попытаться замкнуть котёл вокруг Десятой армии немцев, он повернул почти все свои силы против их Четырнадцатой армии, занимавшей оборонительные позиции на Линии Цезаря в Альбанских горах, отбросил её и 4 июня, накануне высадки союзных войск в Нормандии, вступил в Рим. Это позволило Десятой армии противника отступить на новые оборонительные рубежи. 
 В ноябре 1944 года Кларк принял командование 15-й группой войск, став, таким образом, преемником Александера на посту главнокомандующего войсками союзников в Италии. Александер в свою очередь был назначен командующим всеми войсками союзников на Средиземноморском театре военных действий. Объединёнными усилиями Пятой и Восьмой армий Кларку зимой 1944 и весной 1945 года удалось сломить сопротивление немцев на Готской Линии и форсировать реку По. В марте 1945 года он был произведён в четырёхзвёздные генералы, а 2 мая принял капитуляцию немецких войск в Италии.
После окончания войны Марк Кларк был назначен командующим союзными оккупационными силами в Австрии. В этой должности он противостоял попыткам СССР повлиять на определение будущего послевоенной Австрии, решал вопросы, связанные с размещением перемещённых лиц и обеспечением продовольственным рационом для жителей страны, и руководил распределением американской финансовой помощи, направляемой на восстановление австрийской экономики. С января по апрель 1947 года он принимал активное участие в первых раундах переговоров по составлению Австрийского государственного договора, в дальнейшем определившего рамки независимости новой Австрии. Вернувшись в США в 1947 году, Кларк возглавил 6-ю армию, расквартированную вблизи Сан-Франциско, а в 1949 году был назначен командующим сухопутных войск армии США. На следующий год в штате Вашингтон завершилось строительство моста, названного в его честь.
В мае 1952 года он прибыл в Корею, где шла война, в качестве главнокомандующего войсками США в составе сил ООН и силами США на Дальнем Востоке и, сменив на этом посту Мэтью Риджуэя. К моменту прибытия Кларка в Корею, в боевых действиях наступило затишье, и они велись в основном в воздухе. Планы Кларка по расширению боевых действий на суше, которые, как он считал, должны были привести к окончательной победе в войне, были отвергнуты политическим руководством. В конце июля Кларк подписал соглашение о прекращении огня, так и не добившись решительной военной победы. Кларк сложил с себя полномочия командующего силами США на Дальнем Востоке и в конце того же месяца подал в отставку. После ухода в отставку Марк Кларк занял пост президента Военного колледжа Южной Каролины, известного как «Цитадель». Спустя два года он оставил эту должность, но остался почётным президентом колледжа. В 1954 году Кларку было поручено возглавить специальную комиссию, занимавшуюся расследованием деятельности ЦРУ и других организаций подобного рода. В эти годы он занял резко антикоммунистическую позицию, обвиняя в подрывной деятельности правозащитные движения. Генерал Марк Кларк умер в Чарльстоне в возрасте 88 лет.. В 1948 году Джейкоб Л. Диверс, начальник Кларка, давая ему высшую оценку за рабочие качества, характеризовал его как «холодного, утончённого, высокомерного, эгоистичного, умного, изобретательного, очень амбициозного офицера», способного быстро достигать отличного результата. С прочими оценками резко контрастирует мнение Шарля де Голля, называвшего Кларка простым и прямым человеком. Почта Маршалловых островов выпустила марку с портретом генерала Марка Уэйна Кларка.