Родился в Ройял-Оук, щтат Мичиган в еврейской семье иммигрантов из Восточной Европы. Полное его имя Сэмюэль Маршал Рэйми. Его бабушка по фамилии Рейнгеверц приехала из Венгрии в США первой. В 60-х годах, как и многие его сверстники, Сэм увлекался любительским кино. Получив в подарок от отца 8-ми мм. кинокамеру в 10 лет он снял первый свой любительский фильм. После школы поступил в Мичиганский университет. Учась в университете, он вместе со своим братом организовал студенческое общество кинематографистов. И там появился первый его профессиональный фильм «Счастливый малыш из долины». После окончания университета основал вместе со своим другом и будущим продюсером Робертом Тапером кинокомпанию  Renaissance Pictures.  Свою кинематографическую карьеру Сэм начал  в 1979 году с работы над фильмом «Зловещие мертвецы». И хотя он был в кино,  по сути дела, самоучкой, первый же его фильм имел на фестивале в Каннах большой успех у зрителей и критиков. По следам успеха он доснял ещё 2 серии этого фильма. За трилогией последовала серия фильмов о Супермене. 

Сэм имел успех и как актёр. В 1995 году снялся в вестерне «Быстрый и мёртвый» с такими звёздами, как Шарон Стоун и Леонардо Ди Каприо. Часто он сам писал сценарии к своим фильмам. В этом ему помогал его брат Иван. Вместе они написали более 20-ти сценариев. Самый большой успех Рэйми принесла экранизация комикса «Человек-паук» Первый фильм этой трилогии вышел на экраны в 2002 году. Через 2 года появился «Человек-паук-2», а затем, в 2007 году и третий фильм. Все три фильма имели оглушительный успех и не сходят с экранов много лет. Сэм Рэйми был продюсером более 40 кинокартин, среди которых такие известные ленты, как «Легендарные приключения Геркулеса» и «Зена – королева воинов»  Он с успехом  продолжает снимать и продюсировать новые фильмы.  На его счету, как режиссёра, числится более 20 фильмов и все достаточно популярные.

 Его жена Джиллиан и он сам приверженцы реформистского течения в иудаизме. Их дети посещали еврейскую школу, что не очень распространено в актёрских семьях. В 2007 году почта США выпустила сцепку из 20 марок, посвящённую Marvel comics. На верней марке в левом углу – кадр из фильма»Человек-паук»